Calcium : a matter of life or death

Preface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xvii Other volumes in the series . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xix List of contributors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xxiii History and Evolution of Calcium Biochemistry. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Chapter 1. The unusual history and unique properties of the calcium signal . . 3 Ernesto Carafoli 1. Preamble . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2. General principles of Ca2+ signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3. Calcium is both a first and a second messenger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4. The Ca2+ signal has autoregulatory properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 5. The ambivalent nature of the Ca2+ signal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 6. Diseases originating from defects of Ca2+ sensor proteins . . . . . . . . . . . . 13 6.1. A disease involving gelsolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 6.2. Annexinopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 6.3. Calpainopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 6.4. Dysfunctions of neuronal Ca2+ sensor proteins . . . . . . . . . . . . . . . 16 6.5. Calcium channelopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 6.5.1. The ryanodine receptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 6.5.2. The plasma membrane voltage-gated Ca2+ channel . . . . . . . 18 6.6. Ca2+ pump defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 7. Some final comments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Chapter 2. The evolution of the biochemistry of calcium . . . . . . . . . . . . . . . 23 Robert J. P. Williams 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 2. Inorganic chemistry of Ca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.1. Model complex ion chemistry. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.2. Exchange rates. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3. Primitive earth conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4. Procaryote cellular chemistry: concentrations in the cytoplasm . . . . . . . . 28 4.1. The first functions of Ca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 5. The initial single cell eucaryotes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 5.1. Early mineralization [11] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Contents vii 6. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Chapter 4. Structural aspects of calcium-binding proteins and their interactions with targets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Peter B. Stathopulos, James B. Ames, and Mitsuhiko Ikura 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 2. Calmodulin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96 2.1. CaM structural topology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 2.2. CaM target proteins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 2.3. Conformational plasticity for target recognition by CaM . . . . . . . . 97 2.4. Transcriptional regulation of CaM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 3. Neuronal Ca2+ sensor proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 3.1. NCS common structural topology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 3.2. NCS target proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 3.3. Target recognition of NCS proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 3.4. Transcriptional regulation of NCS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 3.5. NCS-like proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 4. S100 protein family. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 4.1. S100 common structural topology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 4.2. S100 target proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 4.3. Target recognition of S100 proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 4.4. Transcriptional regulation of S100 proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 5. The penta-EF-hand family . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 5.1. Sorcin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 5.2. Grancalcin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.3. Calpain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 5.4. Apoptosis-linked gene-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 5.5. Peflin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 6. Other . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 6.1. Eps15 homology domain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 6.2. Calcium-binding protein 40 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 6.3. Nucleobindin (calnuc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 6.4. BM-40 (osteonectin, SPARC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 6.5. Stromal interaction molecule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 7. Analogies and disparities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Calcium Homeostasis of Cells and Organelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Chapter 5. Voltage-gated calcium channels, calcium signaling, and channelopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Erika S. Piedras-Renterı´a, Curtis F. Barrett, Yu-Qing Cao, and Richard W. Tsien viii Contents 1. Basic structural features of voltage-gated Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . 127 2. Brief overview of fundamental functional properties of Ca2+ channels. . 130 3. Classifications of Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 3.1. CaV1 (L-type) Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 3.2. CaV2 (N-, P/Q- and R-type) Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 3.3. CaV3 (T-type) Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 4. Structural basis of key functions of Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . 132 4.1. Activation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 4.2. Voltage-dependent inactivation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 4.3. Ca2+-dependent inactivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 4.4. Ca2+-dependent facilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 4.5. Selectivity, permeation, and block by divalent cations and protons 137 4.6. Responsiveness to drugs and toxins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 5. Vital biological functions of specific Ca2+ channels in relation to genetic and acquired diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 5.1. Excitation–contraction coupling exemplified by function of CaV1.1 (a1S) L-type channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 5.1.1. CaV1.1 mutations linked to hypokalemic periodic paralysis 140 5.1.2. CaV1.1 mutations linked to malignant hyperthermia . . . . . 140 5.2. Excitation–transcription coupling and changes in gene expression exemplified by CaV1.2 (a1C) and CaV1.3 (a1D) L-type Ca2+ channels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 5.2.1. CaV1.2 mutations linked to Timothy syndrome . . . . . . . . . 143 5.3. Excitation–secretion coupling: generic properties exemplified by CaV1.4 (a1F) L-type Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 5.3.1. Channelopathies in CaV1.4 L-type Ca2+ channels in retina 145 5.4. Excitation–secretion coupling at CNS nerve terminals exemplified by function of CaV2.1 P/Q-type Ca2+ channels. . . . . . . . . . . . . . . 146 5.4.1. Mutations in CaV2.1 (P/Q-type) Ca2+ channels can give rise to migraine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 5.4.2. Mutations in CaV2.1 Ca2+ channels may also cause episodic ataxia 2 and epilepsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.4.3. Spinocerebellar ataxia type 6: a channelopathy or ‘‘glutaminopathy’’? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 5.5. Ca2+ channels in nociception and as targets for pain-alleviating agents, exemplified by CaV2.2 (N-type) Ca2+ channels . . . . . . . . . 149 5.6. Multifunctional effects of Ca2+ channels exemplified by CaV2.3 (R-type) Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 5.6.1. CaV2.3 (R-type) Ca2+ channels in systemic glucose tolerance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 5.6.2. CaV2.3 Ca2+ channels and cardiac arrhythmias . . . . . . . . . 151 5.6.3. CaV2.3 Ca2+ channels and seizure susceptibility. . . . . . . . . 151 5.7. Ca2+ entry in support of electrogenesis and Ca2+ regulation exemplified by CaV3 (T-type) Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . 152 5.7.1. CaV3 Ca2+ channels and pain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 Contents ix 5.7.2. CaV3 Ca2+ channels and idiopathic generalized epilepsy . . 153 5.7.3. CaV3.2 Ca2+ channels and ASD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 5.7.4. CaV3 Ca2+ channels and cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 5.8. Acquired Ca2+ channelopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 6. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Chapter 6. Exchangers and Ca2+ signaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 Joachim Krebs 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 2. The NCX family of NCXs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 2.1. Structural aspects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 2.2. Alternative splicing and regulation of tissue-specific expression . . . 172 3. The K+-dependent NCX: NCKX. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 4. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Chapter 7. The plasma membrane calcium pump. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 Claudia Ortega, Saida Ortolano, and Ernesto Carafoli 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 2. General aspects. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 3. Isolation and purification of the calcium pump . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 4. Cloning of the pump and recognition of isoforms . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 5. The plasma membrane Ca2+ pumps: structural and regulatory characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 6. Isoforms of the PMCA pump . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 7. Splicing variants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 8. Protein interactors of PMCA pumps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 9. PMCA pump and disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 9.1. PMCA pump knockout mice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 9.2. Hereditary deafness and other disease conditions . . . . . . . . . . . . . 191 10. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Chapter 8. Endoplasmic reticulum dynamics and calcium signaling . . . . . . 199 Allison Kraus and Marek Michalak 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 2. Ca2+ buffering in the ER lumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 2.1. Ca2+ buffering and ER-resident chaperones . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 2.1.1. Calreticulin, Grp94, and BiP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 2.1.2. PDI-like proteins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 2.1.3. Calsequestrin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 2.1.4. Reticulocalbins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 x Contents 2.2. Ca2+ sensing by the ER. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 2.2.1. Stromal-interacting molecule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 2.2.2. SOC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 3. ER, a multifunctional signaling organelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 3.1. ER Ca2+ and lipid synthesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 3.2. ER and mitochondria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 4. Protein folding and ER chaperones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 4.1. Calnexin and calreticulin, ER lectin-like chaperones . . . . . . . . . . . 207 5. ER stress and UPR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 6. Ca2+ signaling in the ER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 7. Impact of ER signaling on disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 Chapter 9. Structural aspects of ion pumping by Ca2+-ATPase of sarcoplasmic reticulum. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 Chikashi Toyoshima 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 2. Architecture of Ca2+-ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 3. Transmembrane Ca2+-binding sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 4. Scenario of ion pumping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 5. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 Chapter 10. Ca2+/Mn2+ pumps of the Golgi apparatus and Hailey–Hailey disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Leonard Dode, Jo Vanoevelen, Ludwig Missiaen, Luc Raeymaekers, and Frank Wuytack 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 2. Cellular functions of Ca2+ and Mn2+ in the Golgi apparatus . . . . . . . . 230 2.1. Role of Ca2+ and Mn2+ in Golgi-specific enzymatic activities . . . 230 2.1.1. Glycosyltransferases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 2.1.2. Sulfotransferases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 2.1.3. Casein kinase, calcium, and milk production . . . . . . . . . . . 232 2.1.4. Proteolytic processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233 2.2. Role of luminal Ca2+ in trafficking and secretion of proteins . . . . 233 3. Role of the Golgi complex in cellular Ca2+ and/or Mn2+ regulation . . . 235 3.1. Role of the Golgi Pmr1 in Ca2+ and Mn2+ homeostasis in yeast and implications for resistance to oxidative stress . . . . . . . . . . . . . 236 3.2. Golgi-resident proteins involved in Ca2+ regulation . . . . . . . . . . . 236 3.2.1. Ca2+ storage capacity of the Golgi . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 3.2.2. Ca2+ pumps of the secretory pathway . . . . . . . . . . . . . . . . 237 3.2.3. Ca2+ release channels of secretory pathway membranes. . . 240 3.3. Does the Golgi contribute to the regulation of cytoplasmic Ca2+ in mammalian cells? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Contents xi 4. Molecular characterization of the secretory pathway Ca2+-ATPases . . . 242 4.1. Gene structure and protein organization. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244 4.2. Transport properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 5. Role of SPCA in keratinocytes and in HHD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 5.1. HHD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 5.2. Role of Ca2+ in the epidermis and in keratinocyte differentiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 5.3. Role of SPCA1 and the Golgi in keratinocyte Ca2+ homeostasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258 5.4. Does SPCA1 activity influence keratinocyte differentiation? . . . . . 259 6. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 Chapter 11. IP3 receptors and their role in cell function . . . . . . . . . . . . . . . 267 Katsuhiko Mikoshiba 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 2. IP3R identified from the developmental study of the cerebellar mutant mice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 3. Study of the role of IP3R in development by analyzing the loss of function mutation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 3.1. Loss of function mutations of IP3R1 in mouse . . . . . . . . . . . . . . . 269 3.2. Role of IP3R2 and IP3R3 in exocrine secretion . . . . . . . . . . . . . . . 270 3.3. IP3R mutants in Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 3.3.1. Drosophila . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 3.3.2. C. elegans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 3.4. Fertilization and IP3R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 3.5. Role of IP3R in dorso-ventral axis formation . . . . . . . . . . . . . . . . 272 4. Three-dimensional structure of IP3Rs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 4.1. X-ray crystallographic analysis of three-dimensional structure. . . . 273 4.2. Dynamic allosteric structural change of IP3R1 . . . . . . . . . . . . . . . 273 4.3. Cryo-EM study of IP3R. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274 5. Two roles of IP3 for IP3R function . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 5.1. IP3R-binding protein released with IP3, a pseudo ligand of IP3, regulates IP3-induced Ca2+ release . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 5.2. IRBIT binds to Na+/HCO3  cotransporter 1 to regulate acid–base balance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 6. Development of a new IP3 indicator, IP3R-based IP3 sensor . . . . . . . . . 276 7. Identification and characterization of IP3R-binding proteins . . . . . . . . . 277 7.1. ERp44, a redox sensor in the ER lumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 7.2. 4.1N, a protein involved in translocation of the IP3R to the plasma membrane and in lateral diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 7.3. Na,K-ATPase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 7.4. CARP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 8. Cell biological analysis of intracellular dynamics of IP3R. . . . . . . . . . . . 279 xii Contents 8.1. Transport of IP3R1 as vesicular ER on microtubules . . . . . . . . . . 279 8.2. Transport of IP3R mRNA within an mRNA granule . . . . . . . . . . 280 9. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 9.1. IP3R is an intracellular signaling center . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 Chapter 12. Ryanodine receptor structure, function and pathophysiology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 Spyros Zissimopoulos and F. Anthony Lai 1. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287 2. RyR isoforms and distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 2.1. Isoforms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 2.2. Tissue and cellular distribution. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 2.3. Gene knock-out studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 3. Channel properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 4. RyR structure. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 4.1. Three-dimensional architecture. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 4.2. Membrane topology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294 4.3. Pore structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296 5. E–C coupling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 6. Modulation by pharmacological agents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 6.1. Ryanodine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 7. Modulation by endogenous effectors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 7.1. Cytosolic Ca2+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 7.2. Luminal Ca2+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 7.3. Mg2+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 7.4. ATP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 7.5. Redox status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 7.6. Phosphorylation status. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304 8. Functional interactions within the RyR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 8.1. Physical coupling between channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 8.2. Interdomain interactions within the tetrameric channel . . . . . . . . . 307 9. RyR accessory proteins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 9.1. DHPR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 9.2. FKBP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310 9.3. CaM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 9.4. Sorcin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 9.5. CSQ, triadin and junctin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 10. RyR pathophysiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 10.1. Heart failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319 10.2. Arrhythmogenic cardiac diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 10.3. Neuromuscular disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 11. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326 Contents xiii Modulation of Calcium Functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 Chapter 13. The calcium/calmodulin-dependent protein kinase cascades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 Felice A. Chow and Anthony R. Means 1. The CaMK cascade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 2. Tools of the trade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 3. CaMKK. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 4. The CaMKK–CaMKI cascade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 5. The CaMKK–CaMKIV cascade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 6. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360 Chapter 14. The Ca2+–calcineurin–NFAT signalling pathway . . . . . . . . . . 365 Stefan Feske, Anjana Rao, and Patrick G. Hogan 1. Ca2+ influx pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 1.1. Ca2+ channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 1.1.1. Ca2+ channel overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 1.1.2. SOCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 1.2. CRAC channels are SOC channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368 1.3. Mechanisms regulating SOCE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368 1.3.1. Models of SOCE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368 1.4. The ER Ca2+ sensor STIM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 1.4.1. Stromal interaction molecule (STIM) acts as an ER Ca2+ sensor and is a key regulator of SOCE. . . . . . . . . . . . . . . . 369 1.5. CRAC channel candidate genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 1.5.1. TRP channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 1.5.2. Orai: an essential component of the CRAC channel . . . . . . 371 1.5.3. STIM1 and Orai1 both function in the SOCE–ICRAC pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372 1.6. Decoding the Ca2+ signal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372 2. CN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 2.1. Biological function in T cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 2.2. Structure, activation and catalysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374 2.3. CN-substrate targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 2.4. Relating biochemistry to cellular signalling . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 2.5. Inhibitors and regulators of CN–NFAT signalling . . . . . . . . . . . . 379 3. NFAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.1. General introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.2. Regulation of NFAT activation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.2.1. The NFAT regulatory domain. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 3.2.2. NFAT kinases. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382 3.3. Nuclear import and export . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 xiv Contents 3.4. Kinetics and pattern of Ca2+ signals regulating NFAT activation. 384 3.5. Signal integration in the immune response: NFAT and its transcriptional partners on DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384 3.5.1. NFAT–AP-1 complexes mediate T-cell activation . . . . . . . 385 3.5.2. NFAT–FOXP3 complexes control the function of regulatory T cells. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386 4. Biology of the Ca2+–CN–NFAT pathway. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386 4.1. Gene expression controlled by the Ca2+–CN–NFAT pathway . . . 386 4.2. Ca2+ and NFAT in T- and B-cell anergy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 4.3. In vivo models of Ca2+–CN–NFAT function . . . . . . . . . . . . . . . . 388 4.3.1. CN-deficient mice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 4.3.2. NFAT-deficient mice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 4.4. The Ca2+–CN–NFAT pathway and disease . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 4.4.1. Therapeutic potential. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 Chapter 15. Temporal and spatial regulation of calcium-dependent transcription . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 Jacob Brenner, Natalia Gomez-Ospina, and Ricardo Dolmetsch 1. CREB regulation by [Ca2+]i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 1.1. CREB regulation by L-type channels and NMDA receptors . . . . . 407 1.2. CREB regulation by action potentials and synaptic stimulation . . 408 1.3. Nuclear versus local [Ca2+]i signals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 2. [Ca2+]i regulation of NFAT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410 2.1. NFAT activation by [Ca2+]i oscillations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 3. Regulation of NFB by [Ca2+]i oscillations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415 4. MEF2, HDAC4, and the dynamics of Ca2+-regulated chromatin packing 416 4.1. MEF2 and HDAC response dynamics in muscle fiber-type switching . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 5. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 Chapter 16. Calcium and fertilization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Jong Tai Chun and Luigia Santella 1. Ca2+ and sperm activation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 1.1. Chemotaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 1.2. Sperm capacitation and acrosome reaction in mammals . . . . . . . . 427 1.3. Acrosome reaction in echinoderms . . . . . . . . . . .