Extrapolation of radiation-induced cancer risks from nonhuman experimental systems to humans

Preface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . iii 1. Executive Summary and Recommendations . . . . . . . . . . 1 1.1 Why Is Extrapolation Still Required?. . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.2 Summary of Findings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.2.1 Historical Aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.2.2 Neoplastic Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.2.2.1 Hematopoietic System. . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.2.2 Lung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.2.3 Breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.2.2.4 Thyroid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.2.2.5 Skin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.2.2.6 Gastrointestinal Track . . . . . . . . . . . . . . 6 1.2.2.7 Bone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.2.3 Somatic Genetic Damage at Molecular and Cellular Levels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.2.4 Extrapolation Models and Methods . . . . . . . . . . . 8 1.2.4.1 Toxicity of Chemotherapeutic Drugs . . . 8 1.2.4.2 Life Shortening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.2.4.3 Interspecies Prediction of Life Shortening and Cancer from External Irradiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.2.4.4 Extrapolation of Dose-Rate Effectiveness Factors . . . . . . . . . . . . . . . 10 1.2.4.5 Interspecies Prediction of Injury from Internally-Deposited Radionuclides . . . 10 1.3 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1.4 Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 2. Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 3. History of Extrapolation: Nonhuman Experimental Systems to Humans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 3.2 Lessons Learned from Genetic Risks . . . . . . . . . . . . . . . 21 viii / CONTENTS 3.2.1 Methods of Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.2.1.1 Doubling-Dose Method. . . . . . . . . . . . . . 22 3.2.1.2 Direct Method. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 3.2.1.3 Gene-Number Method . . . . . . . . . . . . . . 23 3.2.2 Discussion of Methods of Estimating Genetic Risk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 3.2.3 Role of Genetics in the Estimation of Somatic Risks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 3.3 Somatic Risks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 4. Tissue and Organ Differences Among Species with Emphasis on the Cells of Origin of Cancers. . . . . . . . . . 38 4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 4.2 Hematopoietic System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 4.2.1 Introduction: Leukemias and Lymphomas . . . . . 40 4.2.2 Comparison of Radiation-Induced Leukemias Among Species. . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 4.2.3 Pathology and Dose-Response Relationships . . 43 4.2.4 Comparison of Hematopoietic Systems . . . . . . . . 44 4.2.5 Target Cells. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 4.2.6 Comparison of Cytogenetic Processes: Common or Species-Specific Patterns . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 4.2.7 Leukemogenesis Resulting from Gene Rearrangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 4.2.8 Secondary Cytogenetic Lesions Associated with Leukemia Promotion and Progression . . . . 50 4.2.9 Hematopoietic Cell Origins of the Putative “Critical” Genic Lesions and the Nature of Induced Genic Dysfunctions . . . . . . . . . . . . . . . 51 4.2.10 Cooperating Oncogenes in Lymphoid Neoplasias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 4.2.11 Cooperating Oncogenes in Myeloid Neoplasias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 4.2.12 Hematopoeitic Microenvironment . . . . . . . . . . . . 54 4.2.13 Summary. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.3 Lung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 4.3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 4.3.2 Adenocarcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.3.3 Squamous-Cell Carcinoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 4.3.4 Small-Cell Lung Carcinoma. . . . . . . . . . . . . . . . 59 CONTENTS / ix 4.3.5 Large-Cell Carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.3.6 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.4 Breast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 4.4.1 Histogenesis of Mammary Glands and MammaryCancer 63 4.4.2 Hormones and Mammary Carcinogenesis . . . . . 65 4.4.3 Cellular Origins of Mammary Cancer. . . . . . . . . 66 4.4.4 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 4.5 Thyroid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 4.5.1 General Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 4.5.2 Histogenesis of the Thyroid Gland and Thyroid Cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 4.5.3 Thyroid Function and its Control . . . . . . . . . . . . 70 4.5.4 Cellular Economy of the Thyroid Gland and the Origin of Cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 4.5.5 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.6 Skin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.6.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 4.6.2 Epidermal Cancers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 4.6.3 Melanoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 4.6.4 Tumors of the Dermis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 4.6.5 Mechanisms of Epidermal Carcinogenesis . . . . . 74 4.6.6 Importance of Interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 4.6.7 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 4.7 Gastrointestinal Tract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 4.7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 4.7.2 Stomach . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 4.7.3 Small Intestine. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 4.7.4 Colorectal Tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 4.7.5 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 4.8 Bone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 4.8.1 Humans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 4.8.2 Mice. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 4.8.3 Rats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 4.8.4 Dogs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 4.8.5 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 5. Radiation Effects at the Molecular and Cellular Levels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 5.2 Effects of Ionizing Radiations at the Molecular Level. . 85 x / CONTENTS 5.2.1 DNA Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 5.2.2 Repair of DNA Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 5.2.2.1 Single-Strand Breaks. . . . . . . . . . . . . . . 87 5.2.2.2 Double-Strand Breaks . . . . . . . . . . . . . . 87 5.2.2.2.1 Nonhomologous End-Joining . . . . . . . . . . . . . . 88 5.2.2.2.2 Recombination Repair . . . . . . 90 5.2.2.3 Base Damage Repair . . . . . . . . . . . . . . . 91 5.2.3 Characterization of Genes (Enzymes) Involved in DNA Repair . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 5.2.4 DNA Repair and Cell-Cycle Progression. . . . . . 95 5.2.5 Genetic Susceptibility to Ionizing Radiations. . . 98 5.2.6 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 5.3 Effects of Ionizing Radiations at the Cellular Level . . 101 5.3.1 Point (or Gene) Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 5.3.2 Chromosome Aberrations and Deletion Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 5.3.3 Use of Mechanistic Data on Mutation and Chromosome Aberration Induction . . . . . . . . . . 107 5.3.4 Cell Killing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 5.3.5 Potential Confounders of Dose-Response Curves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5.3.5.1 Bystander Effects . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5.3.5.2 Genomic Instability . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.3.5.3 Adaptive Responses . . . . . . . . . . . . . . . 110 5.3.6 Genetic Alterations in Tumors in Humans and Rodents . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 5.3.6.1 Oncogene Activation. . . . . . . . . . . . . . . 111 5.3.6.2 Tumor-Suppressor Genes. . . . . . . . . . . 117 5.3.7 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 6. Extrapolation Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 6.1 Interspecies Correlations of Chemical Toxicities . . . . . 122 6.1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 6.1.2 Acute Toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 6.1.3 Chronic Toxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 6.2 Interspecies Prediction of Summary Measures of Mortality: Relative Risk Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 6.3 Interspecies Correlations of Radiation Effects . . . . . . . 130 6.3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130 6.3.2 Predictions of Radiation-Induced Mortality . . . 130 CONTENTS / xi 6.3.3 Example of Interspecies Prediction for Single Exposure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 6.3.4 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 6.4 Interspecies Prediction of Age-Specific Mortality . . . . 138 6.4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 6.4.2 Background and Justification for Interspecies Predictions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 6.4.3 Continuous Exposure: Mice to Dogs . . . . . . . . . 140 6.4.4 Single Exposure: Mice to Dogs and Humans . . 143 6.4.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 6.5 Extrapolation of Dose-Rate Effectiveness Factors. . . . 149 6.5.1 Requirements and Limitations . . . . . . . . . . . . . 149 6.5.2 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 6.6 Extrapolation of Results for Internally-Deposited Radionuclides from Laboratory Animals to Humans . 156 6.6.1 Temporal Pattern of Delivery of Radiation Dose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 6.6.2 Spatial Pattern of Delivery of Dose. . . . . . . . . . 158 6.6.3 Linear-Energy Transfer (Radiation Quality) . . 159 6.6.4 Internally-Deposited Radionuclides for Which Human and Laboratory Animal Data are Available. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 6.6.4.1 Radium-226, 228 . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 6.6.4.2 Radium-224 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 6.6.4.3 Thorotrast® (232Th) . . . . . . . . . . . . . . . 163 6.6.4.4 Radon and Radon Progeny . . . . . . . . . 164 6.6.5 Examples of Internally-Deposited Radionuclides for Which Laboratory Animal Data are Available and for Which Links Could be Made to Human Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 6.6.5.1 Bone Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 6.6.5.2 Liver Cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 6.6.5.3 Lung Cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 6.6.6 Examples of Linking Risks from Laboratory Animals to Human Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 6.6.6.1 Bone Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 6.6.6.2 Lung Cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 7. Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 7.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 7.2 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 xii / CONTENTS 7.2.1 History of Extrapolation from Nonhuman Experimental Systems to Humans . . . . . . . . . . 184 7.2.2 Cells of Origin of Cancer in Different Animal Species . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 7.2.3 Radiation Effects at the Molecular and Cellular Levels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 7.2.4 Extrapolation Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Glossary. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Symbols and Acronyms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 The NCRP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242 NCRP Publications. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262