Bioseparation and bioprocessing. : 1 - Biochromatography, membrane separations, modeling, validation.

Part One: Biochromatography 1 Simulated Moving Bed (SMB): Some Possible Applications for Biotechnology . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Roger M . Nicoud 1.1 1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.4 1.5 1.5.1 1.5.2 1.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 1.6.5 1.6.6 1.7 1.7.1 1.7.2 1.7.3 1.8 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 How many Zones? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Five-Zone Scheme .......................................... 9 11 Basic Principle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Three-Zone Scheme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Conclusion Regarding the Number of Zones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Technical Aspects ........................................... 12 Operating Conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Equilibrium Adsorption Isotherms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 TMB and SMB: Two Equivalent Processes 19 Main Applications and Developments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Separation of Sugars ......................................... 25 Desalting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Purification of Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Separation of Ionic Molecules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Separation in Organic Solvents ................................ 29 Separation of Optical Isomers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Comparison with Batch Chromatography ....................... 32 Influence of Flow Rates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Influence of Number of Theoretical Plates 34 SMB is Continuous . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Abbreviations and Definitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 ..................... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VIII Contents 2 Systematic Development of Chromatographic Processes using Scott Fulton and Thomas Londo Perfusion Chromatography Technology ....................... 41 2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.4 3 3.1 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 3.5 3.6 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Perfusion Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 44 Define . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Experiment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Evaluate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Implement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Troubleshoot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Principle of Systematic Development ........................... Hydrophobic Interaction Chromatography of Proteins . . . . . . . . . . 65 Eric Grund Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Theory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Solvent Additives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Temperature . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 HIC versus Reversed-Phase Chromatography .................... 69 Selectivity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Purification Strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Capture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Intermediate Purification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 Polishing ................................................... 74 Methodology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Stability Window . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Chromatographic Medium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 Binding and Wash Conditions ................................. 81 Elution Conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Sample Load . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Cleaning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 Scaling-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Contents IX 4 Displacement Chromatography: Application to Downstream Ruth Freitag Processing in Biotechnology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 4.1 4.2 4.3 4.3.1 4.3.2 4.4 4.5 4.5.1 4.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.7 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.8 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Product Isolation in Biotechnology . The Downstream Process . . . . 89 Modes of Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Displacement Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Chromatography of Biopolymers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Modeling and Theory of Displacement Chromatography . . . . . . . . . . Displacers for Displacement Biochromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . The Rational Design of Protein Displacers ...................... Special Forms of Displacement Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . Analytical Aspects of Displacement Chromatography . . . . . . . . . . . . . Separation of Isomers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Separation and Isolation of Peptides and Antibiotics . . . . . . . . . . . . . . Protein Separation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 References ................................................. 110 Use and Advantages of the Displacement Mode in Preparative 96 99 101 102 103 Miscellaneous .............................................. 104 Applications of Displacement Chromatography in Biotechnology . . . 105 105 Miscellaneous . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 5 Affinity Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Jim Pearson 5.1 5.2 5.3 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 5.5 5.5.1 5.6 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 The Principle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 The Ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 The Matrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116 Particle Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Chemical Robustness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Particle Shape and Rigidity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 Pore Size and Accessible Internal Volume ...................... 118 Surface Chemistry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Low Non-Specific Binding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Ligand Selection and Development . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Combinatorial Ligand Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 120 Ligand Choice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 X Contents 6 Large-Scale Chromatography: Design and Operation . . . . . . . . . . . 125 C . J . A . Davis 6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.5 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.6 6.6.1 6.6.2 6.6.3 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Chromatography Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 System Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Automation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Column Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Axial Flow Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 Radial Flow Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Column Operating Strategy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136 Operating Philosophies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 Hygienic Factors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 Buffers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 Column Qualification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Validation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Design Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Operational Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 General Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 Bioprocessing Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Economics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 7 Radial Flow Chromatography: Developments and Application Denise M . Wallworth in Bioseparations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 7.1 Radial Flow Column design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 7.2 Slurry Packing of Radial Flow Columns ........................ 148 7.3 Scale-up Using Radial Flow Columns .......................... 150 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 7.4 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 7.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 Contents XI 8 Enhanced Diffusion Chromatography and Related Sorbents for Biopurification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Egisto Boschetti and John L . CofSman 8.1 8.2 8.2.1 8.2.2 8.3 8.3.1 8.3.2 8.4 8.4.1 8.4.2 8.4.3 8.4.4 8.4.5 8.5 8.5.1 8.5.2 8.5.3 8.5.4 8.6 8.6.1 8.6.2 8.6.3 8.7 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Overview of Intraparticle Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Pore Diffusion versus Particle Diffusion ........................ 160 Effect of Pore Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 Enhanced Diffusion Situation ................................. 162 History of Enhanced Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 Modeling Enhanced Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 Chromatographic Media for Enhanced Diffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 From a Theoretical Model to Practical Media . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 The Nature of Porous Rigid Material ........................... 172 The Gel-Filled Porous Structures and their Preparation . . . . . . . . . . . 173 HyperD Microstructure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 Main Properties of HyperD Ion Exchangers ..................... Experimental Evidence of Enhanced Diffusion in HyperD . . . . . . . . . Macromolecular Conformation of Hydrogel Network . . . . . . . . . . . . . Batch Uptake Curves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Shallow Bed Experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 Breakthrough Curves . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Benefits and Applications of Enhanced Diffusion ................ 189 Protein Capture with Dilute Solutions .......................... 189 Capture with Large Particles .................................. 190 Capture with Dense Particles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Abbreviations and Symbols . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196 175 180 180 9 Expanded Bed Adsorption Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Rolf Hjorth. Patrik Leijon. Ann-Kristin Barnfield Frej and Christina Jagersten 9.1 9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.2 9.2.1 9.2.2 9.2.3 9.2.4 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Clarification and Recovery Techniques ......................... Expanded Bed Adsorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Theoretical Background for Expanded Bed Adsorption . . . . . . . . . . . Hydrodynamics of Expanded Beds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distribution System ......................................... 203 Adsorbent . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Evaluation of Bed Stability ................................... 199 Fluidized Beds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 202 202 206 XI1 Contents 9.2.5 9.3 9.3.1 9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.3.5 9.4 9.4.1 9.4.2 9.4.3 9.4.4 9.4.5 9.4.6 9.4.7 9.4.8 Scale-up of Expanded Beds ................................... 208 Development and Operation of Expanded Bed Processes . . . . . . . . . . 209 Adsorbents and Equipment for Expanded Bed Adsorption . . . . . . . . . 210 Experimental Strategy for Expanded Bed Adsorption . . . . . . . . . . . . . 212 Operation of Expanded Beds . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Feedstocks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Cleaning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Applications of Expanded Bed Adsorption ...................... 220 Adsorption of Recombinant Protein Expressed in E . coli Periplasm using STREAMLINE DEAE ......................... 221 Adsorption of Recombinant Protein Expressed in E . coli Cells using STREAMLINE DEAE ............................. 222 Purification of Native gp120 from HIV-Infected T Cells using STREAMLINE SP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222 Capture of Two Aprotinin variants Produced in Hansenula polymorpha on STREAMLINE SP ............................ 223 Affinity Purification of G6PDH from Unclarified Yeast Homogenate using STREAMLINE Red H-7B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Capture of Humanized IgG4 Directly from the Fermenter using STREAMLINE rProtein A .................................... 223 Process for Purifying Recombinant Human Serum Albumin . . . . . . . 224 Capture of Native Alcohol Dehydrogenase from Baker’s Yeast by Hydrophobic Interaction Expanded Bed Chromatography . . . . . . . . . 224 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Part Two: Membrane Separations 10 Application of Membrane Bioseparation Processes in the Beverage and Food Industries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Dan Donnelly. Joe Bergin. Tom Duane and Niall McNulty 10.1 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.3 10.3.1 10.3.2 10.3.3 10.3.4 10.3.5 10.4 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 Membrane technologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Pressure-Driven processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230 Non-Pressure-Driven Processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 Membrane Reactors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 Process Conditions for Crossflow Filtration ..................... 234 Membrane Materials ......................................... 237 Membrane Configurations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Flux Rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 Membrane Cleaning and Disinfection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238 Catalytic Membrane Reactors for the Food Industry . . . . . . . . . . . . . . 239 Contents XI11 10.4.1 10.4.2 10.4.3 10.4.4 10.4.5 10.4.6 10.4.7 10.4.8 10.4.9 10.5 10.5.1 10.5.2 10.5.3 10.6 10.6.1 10.6.2 10.6.3 10.6.4 10.7 10.7.1 10.7.2 10.7.3 10.8 10.8.1 10.8.2 10.8.3 10.9 11 11.1 11.2 11.3 11.3.1 11.3.2 11.3.3 11.4 11.4.1 11.4.2 11.5 11.5.1 Continuous Stirred Tank Membrane Reactors (CSTMR) . . . . . . . . . . 240 Membrane Reactor Configuration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Enzyme Immobilization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Catalytic Membrane Reactors versus Conventional Bioreactor Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Food-Based Applications of Catalytic Membrane Technology . . . . . . 244 244 Catalytic Membrane Reactors in the Hydrolysis of Fats and Oils . . . 246 Catalytic Membrane Reactors in Fruit Juice Processing . . . . . . . . . . . 246 Catalytic Membrane Reactors in Carbohydrate Processing . . . . . . . . . 247 Applications in the Beer and Alcoholic Beverage Industries . . . . . . . 248 Removal of Alcohol using Reverse Osmosis 248 Removal of Microorganisms by Microfiltration . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 Gas Exchange using Crossflow Filtration ....................... 253 Applications of Membrane Separations in Dairy Processing . . . . . . . 254 Historical Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Whey Processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 Ultrafiltration of Milk for Ice Cream Manufacture . . . . . . . . . . . . . . . 258 Microfiltration of Raw Milk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258 Applications of Membrane Separations to the Fruit Juice Industry . . 259 Apple Juice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 Citrus Juice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260 Tomato Juice Processing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 Applications of Membrane Separations to Cereal Processing . . . . . . . Corn Syrups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 Protein Recovery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Waste Stream Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Future Trends . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 Catalytic Membrane Reactors in Dairy Processing . . . . . . . . . . . . . . . .................... 261 Recovery of Biological Products by Liquid Emulsion Membranes P . R . Patnaik 267 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267 268 270 Principle and Advantage of LEMs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Types of LEMs and their Preparation Emulsion Liquid Membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270 Immobilized Liquid Membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 Contained Liquid Membranes ................................. 272 Types of Separations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 Type I . Physical Separation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Type I1 . Facilitated Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Factors Affecting LEM and SLM Performance Stability of Membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 274 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 XIV Contents 11.5.2 11.5.3 11.5.4 11.6 11.7 11.7.1 11.7.2 11.7.3 11.7.4 11.8 11.8.1 11.8.2 11.9 12 12.1 12.2 12.2.1 12.2.2 12.3 12.3.1 12.3.2 12.4 12.5 12.6 Membrane Swelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 Carrier Concentration and Selectivity .......................... 279 Rate Controlling Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Modeling of LEM Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 Selected Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Separation of L-Phenylalanine and its Derivatives . . . . . . . . . . . . . . . . 286 Extraction of Lactic Acid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289 Citric Acid Recovery ........................................ 290 Extraction (and Subsequent Reaction) of Penicillin G . . . . . . . . . . . . . 292 Separation of Proteins via Reversed Micelles in LEM Systems . . . . . 294 Factors Affecting Protein Recovery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Applications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 Economic Aspects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300 Membranes Modified for Biochromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Egbert Mutter and Etias Ktein Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305 Membrane Types . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 Sheet Membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 Hollow Fibers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 Binding Chemistries . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Differences Between Gel and Membrane Derivatization Chemistry . 307 Different Ligands . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310 Kinetic Advantages of Membranes ............................. 316 Packaging of Membranes ..................................... 318 Ion Exchanger Hollow Fibers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 Part Three: Modeling 13 Computer Modeling of Chromatographic Bioseparation . . . . . . . . . 329 Andreas Spieker, Ernst Kloppenburg and Ernst-Dieter Gilles 13.1 Introduction ................................................ 329 13.2.1 Modeling Assumptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 13.2.2 Model Structures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332 13.2.3 The l+ld Mass Transfer Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 13.2.4 The Id Mass Transfer Model ................................. 340 13.2.5 The 1 d Equilibrium Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 13.2 Modeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 Contents XV 13.2.6 13.2.7 13.2.8 13.3 13.3.1 13.3.2 13.3.3 13.4 13.4.1 13.4.2 13.4.3 Simulation Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 Simulated Moving Bed Chromatography . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345 Equilibrium Isotherms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348 Empiric Correlations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350 Correlations for the Dispersion Coefficient ...................... 351 Correlations for the Mass Transfer Coefficient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 Correlations for Diffusivities . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351 From Modeling to Numeric Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 Solution via Semi-discretization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 Numeric Solution of the Discretized System .................... 357 Solution using a Specialized PDAE Solver ...................... 358 Abbreviations and Symbols . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360 14 Neural Network Applications to Fermentation Processes . . . . . . . . 363 P. R . Patnaik 14.1 14.2 14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.3 14.3.1 14.3.2 14.3.3 14.3.4 14.3.5 14.3.6 14.4 14.4.1 14.4.2 14.4.3 14.4.4 14.5 14.5.1 14.5.2 14.5.3 14.5.4 14.6 14.7 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363 Structure and Functioning of ANNs ............................ 365 Basic Structure and Principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 The Nature of Input-Output Transformation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 Types of Artificial Neural Networks 370 Deterministic State Estimation of Bioreactors .................... 373 Penicillin G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 Ethanol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 Glucoamylase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379 Activated Sludge Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Recombinant Protein-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 Recombinant Protein-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384 Bioreactor Estimations in the Presence of Noise 387 Industrial Mycelial Fermentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387 Adaptive Neural Networks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Intrusion of Noise in the Start-up Phase ........................ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 Radial Basis Network Analysis of Penicillin Fermentation . . . . . . . . 394 Applications to Disturbances and Process Faults . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Supervised Control of Bacillus thuringiensis Fermentation . . . . . . . . 396 399 401 404 Fuzzy Neural Control of Ethanol Production .................... Fuzzy Neural Control of Recombinant E . coli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosis of Plasmid Instability . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hardware Implementation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 Concluding Remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 XVI Contents 15 Advances in Modeling for Bioprocess Supervision and Control. . . 411 Andreas Liibbert and Rimvydas Simutis 15.1 15.1.1 15.1.2 15.2 15.2.1 15.2.2 15.2.3 15.2.4 15.2.5 15.3 15.3.1 15.3.2 15.3.3 15.3.4 15.4 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 Conceptual Aspects of Practical Modeling ...................... 412 Current State