مدل های حیوانی بیماری های نورودژنراتیو (تخریب کننده عصبی) Animal models of neurodegenerative diseases
- نوع فایل : کتاب
- زبان : فارسی
- ناشر : اسپرینگر Springer
- چاپ و سال / کشور: 2013
توضیحات
چاپ شده در مجله پیوند سلول های عصبی – Neural Cell Transplantation
رشته های مرتبط پزشکی، آسیب شناسی و مغز و اعصاب
مقدمه وقوع بیماری های نورودژنراتیو ( تخریب کننده عصبی) با افزایش سن بالا رفته و با در نظر گرفتن فرایند پیر شدن جمعیت جهان، شیوع بیماری های نورودژنراتیو (تخریب کننده عصبی) نظیر بیماری الزایمر و بیماری پارکینسون، در سال های آینده افزایش می یابد. این موضوع از اهمیت زیادی برای AD، که رایج ترین نوع دمانس و فراموشی است برخوردار بوده ۵۰ تا ۶۰ درصد همه موارد را شامل شده نگرانی های سلامت عمومی را با اثرات اقتصادی و اجتماعی معنی دار نشان می دهند. هیچ گونه درمانی برای آلزامیر یا سایر بیماری های نورودژنراتیو( تخریب کننده عصبی) وجود ندارد با این حال کارازمایی های فعلی در حال ارزیابی راهبرد های درمانی جدید می باشند. شناسایی دارو های اصلاح کننده بیماری موثر بستگی به درک دقیق مکانیسم های اتیوپاتوژنیک دارد به طوری که راهبرد هایی که در نهایت مانع از رشد آن می شوند و یا پیشرفت آن را متوقف می کنند پیشنهاد می گردند. به منظور افزایش دانش مربوط به مکانیسم های ایتوپاتوژنیک بیماری های نورودژنراتیو( تخریب کننده عصبی)، یک سری از مدل های حیوانی امروزه استفاده می شوند. هدف این مدل ها عوامل، ضایعات پاتولوژیکی یا علایم یک بیماری می اشد. علاوه بر ارایه اطلاعاتی در خصوص پاتوفیزیولوژی بیماری ها، مدل های حیوانی از اهمیت زیادی برای ارزیابی کارایی درمان های بالقوه قبل از انجام کارازمایی بالینی در انسان برخوردار است. در این مقاله داده های مربوط به مدل های حیوانی برای بیماری الزایمر، PD و هانتینگتون ارایه شده است. مدل های حیوانی بیماری آلزایمر آلزایمر بیش افراد بالای ۶۰ سال را مبتلا کرده و از علایم اولیه آن می توان به اختلال حافظه اشاره کرد ولی علایم بعدی آن شامل اختلالات بصیری مکانی، زبانی و حرکتی است. در حال حاضر، هیچ گونه راهبرد اصلاح بیماری موثر برای الزایمر وجود ندارد و دارو های موجود منجر به بهبود علایم شناختی و رفتاری نشده است. اگرچه مدل های حیوانی به شدت موجب افزایش دانش و درک ما از پاتوژنز AD شده اند، با این حال کمبود دانش در خصوص عوامل آن موجب شده است تا توسعه مدل های نشان دهنده ویژگی های الزایمر سخت باشد و این مانع از کشف و مطالعه دارو های موثر می شود. امروزه، رایج ترین مدل های حیوانی بر اساس موتاسیون های ژنتیکی مرتبط با الزایمر توسعه یافتند. با این حال، طیف وسیعی از موارد مربوط به الزایمر به صورت پراکنده بوده و دلایل آن ها مشخص نیست. از این روی این مدل های حیوانی مبتنی بر ژنتیک همه ویژگی های الزایمر تصادفی را نشان نداده و همه عوامل موثر بر اتیوپاتوژنز AD را پوشش نمی دهد. یک عامل پیچیده دیگر این است که مدل های حیوانی الزایمر ، کاهش سلول های نورونی گسترده را در بیماران انسانی نشان نمی دهد(۶). یکی از نقاط و مراحل هیستوپاتولوژیک AD( الزایمر)، انباشت پلاک های آمیلوئیدی و نوروفیبریلاتوری می باشد. پلاک های آمیلوییدی برون سلولی از پپتید های پروتین امیلویید بتا تشکیل شده است که قطعات تشکیل شده با کلیواژ پروتین پیش ساز امیلویید می باشد. APP را می توان با سکرتاز های الفا و گاما فراوری کرد که ایجادیک محصول غیر امیلودژنیک کرده و یا با سکرتاز بتا و گاما، تولید پپتید های می کند که آمیلو دیوژنیک بوده و در معرض تشکیل پلاک ها قرار دارد( شکل ۱). با این حال هیچ گونه همبستگی ای بین تعداد پلاک های کورتیکول و اختلال شناختی در بیماران الزایمری وجود ندارد و بسیاری از افراد دارای پلاک های امیلوییدی بدون اختلال شناختی یا دمانس می باشند. به علاوه، مقدار و توپوگرافی پلاک های پیر با شدت دمانس ارتباط دارد و رسوب امیلویید در طی پیشرفت بیماری به صورت ثابت باقی می ماند. پیش رفت بالینی علایم الزایمر با پیشرفت رسوب امیلویید در مغز انسان هماهنگ می باشد ولی ظاهرا ارتباطی با پیشرفت پاتولوژی تاو دارد. این مجموعه از داده ها نشان می دهد که عواملی به غیر از امیلویید می تواند نقش مهمی در پیشرفت بیماری داشته باشد. برای مثال، گونه های الیگومریک محلول تشکیل شده با ۱ تا ۳۰ امینو اسید همبستگی بهتری از پلاک های امیلویید با زوال شناختی در هر دو انسان و موش تراریخته الزایمر دارد. زوال سیناپسی ناشی از اثر توروتوکسیک الیگومر های محلول یا پاتولوژی تاو مستقیما با اختلال شناختی ارتباط دارد(۱۱-۱۲). چون مستقیما در پاتوژنز الزایمر نقش دارد، مدل های موش جونده با اینفیوژن مغزی پپتید های تولید شدند. از همه مهم تر این که ، تزریق مغزی مستقیم پپتید های منجر به اختلالات شناختی و حافظه و نیز تغییراتی نوروپاتولوژیکی می شود که مشابه با الزایمر انسان می باشد از جمله التهاب ، فعال سازی میکروگلیال و زوال سلولی محدود. مدل اینفیوژن به محققان امکان تجویز مقادیر مشخصی از گونه های با طول و توالی مشخص را به جای چندین ماه انتظار برای توسعه تغییرات پاتولوژیکی در حیوانات تراریخته می شود. مدل های اینفیوژن برای تست دارویی پیش بالینی بسیار مفید هستند زیرا آن ها قادر به تولید نتایج ازمایشی از جمله پاتولوژی پلاک در چارچوب زمانی چند هفته ای می باشد. با این حال، غلظت تزریق شده اندکی بزرگ تر از سطوح در مغز بیماران الزایمری بوده و این منجر به بروز تغییرات مغزی ای می شود که فراتر از اثرات افزایش سن بر روی پیش رفت الزایمر می باشد(۱۴). بر عکس، موش های اصلاح شده ژنتیک بیان کننده APP یا انباشت پلایک های و الیگومر های محلول به شکل وابسته به سن می شوند(۱۵). این مدل های موشی APP، رسوب پیشرونده را در هر دو پلاک، انژیوپاتی مغزی آمیلوئید، استروسیتوز، میکرو گلیزیس، آتروفی هیپوکامپ خفیف، تغییرات انتقال عصبی و نقص های شناختی و رفتاری تسریع می کند. لایه نوروفیبریلاری درون سلولی به دلیل هیپر فسفوریلاسیون و الیگومیزاسیون تاو تشکیل می شود که یک پروتین مرتبط با میکروتوبول بوده و در آکسون ها عمدتا حضور دارد(۱۶-۱۷). مدل های موشی APP دو لایه های نوروفیبریلاری را توسعه نداده و زوال نورونی اندکی را نشان می دهند، و این در حالی است که تاو هیپر فسفوریله را می توان در مناطق مغزی مختلف مشاهده کرد(۱۸). موش های تولید کننده بیش از حد، دو لایه های نوروفیبریلاری را نیز نشان نمی دهند. با این حال پاتولوژی قادر به فعال سازی کیناز، تنظیم کاهشی فسفاتاز ها و اختلال در تجزیه تاو بوده و در نهایت منجر به پاتولوژی تاو می شوند(۶). این داده ها موید تئوری شار امیلویید است که بر طبق آن انباشت یک رویداد پاتوفیزیولوژیکی اولیه در AD بوده و منجر به ترکیب تاو، زوال سیناپتیک و مرگ سلول می شود(۹). این مسئله نشان داده شده است که حذف از طریق ایمنوتراپی نیز منجر به حذف دانه های تاو هیپر فسفوریله می شود(۱۹). الیگومر های موجب اختلال در فعالیت پروتئوزوم می شوند و این مسئله منجر به انباشت پاتولوژیکی وابسته به سن و تاو در انسان و مدل های موش الزایمر می شود. موش های بیان کننده هر دو. APP جهش یافته و تاو، اسیب شناسی نوروفیبریلاری بیشتری را درمقایسه با موش های تاو جهش یافته نشان دادند و این بیانگر آن است که انباشت منجر به پاتولوژی تاو می شود(۲۲). به علاوه، تزریق پپتید به مغز موش تراریخته تاو موجب تشدید پاتولوژی تاو می شود(۲۲-۲۳). تلاقی موش تراریخته APP با موش تاو مانع از همه اختلالات شناختی مرتبط با حضور APP شده و این نشان می دهد که فعال سازی پاتولوژی تاو از طریق برای اختلال شناختی می باشد(۲۴). بر عکس، انباشت با غیاب تاو تغییر نمی کند. همان طور که قبلا گفته شد، موش تراریخته APP موجب توسعه دو لایه های نوروفیبریلاری گسترده نمی شود و تاو قابل حل می باشد. در واقع، تاو محلول می تواند برای بیماری مهم تر از تاو رسوب یافته باشد. در طی پیشرفت AD، تاو پروتین آکسونی در چارچوب اسپین های دندریتی انباشته شده و منجر به اختلال در عملکرد سیناپسی می شود.(۲۵). با استفاده از موش ناک اوت تاو و موش بیان کننده تاو، نشان داده شده است که پروتین تاو موجود در دندریت ها قادر به هدف یابی کیناز پروتین Fyn با پایانه های پسا سیناپسی می باشد که زیر واحد NR2B گیرنده N- متیل دی اسپارات را فسفوریله می شود. این گیرنده موجب افزایش مکان یابی NMDA در غشای پسا سیناپسی شده و از این روی جریان کلسیم به نورون موجب تسیل اگزایتو سیتوکسیتی می شود. با استفاده از مدل موشی APP الزایمر، گزارش شده است که الیگومر های قادر به تنظیم ترافیک سلولی گیرنده NMDA می باشند. از این روی موش ناک اوت تاو و موش بیان کننده APP برای تشریح مکانیسم های ضروری مرتبط با پاتوفیزیولوژی AD مفید بوده است.
رشته های مرتبط پزشکی، آسیب شناسی و مغز و اعصاب
مقدمه وقوع بیماری های نورودژنراتیو ( تخریب کننده عصبی) با افزایش سن بالا رفته و با در نظر گرفتن فرایند پیر شدن جمعیت جهان، شیوع بیماری های نورودژنراتیو (تخریب کننده عصبی) نظیر بیماری الزایمر و بیماری پارکینسون، در سال های آینده افزایش می یابد. این موضوع از اهمیت زیادی برای AD، که رایج ترین نوع دمانس و فراموشی است برخوردار بوده ۵۰ تا ۶۰ درصد همه موارد را شامل شده نگرانی های سلامت عمومی را با اثرات اقتصادی و اجتماعی معنی دار نشان می دهند. هیچ گونه درمانی برای آلزامیر یا سایر بیماری های نورودژنراتیو( تخریب کننده عصبی) وجود ندارد با این حال کارازمایی های فعلی در حال ارزیابی راهبرد های درمانی جدید می باشند. شناسایی دارو های اصلاح کننده بیماری موثر بستگی به درک دقیق مکانیسم های اتیوپاتوژنیک دارد به طوری که راهبرد هایی که در نهایت مانع از رشد آن می شوند و یا پیشرفت آن را متوقف می کنند پیشنهاد می گردند. به منظور افزایش دانش مربوط به مکانیسم های ایتوپاتوژنیک بیماری های نورودژنراتیو( تخریب کننده عصبی)، یک سری از مدل های حیوانی امروزه استفاده می شوند. هدف این مدل ها عوامل، ضایعات پاتولوژیکی یا علایم یک بیماری می اشد. علاوه بر ارایه اطلاعاتی در خصوص پاتوفیزیولوژی بیماری ها، مدل های حیوانی از اهمیت زیادی برای ارزیابی کارایی درمان های بالقوه قبل از انجام کارازمایی بالینی در انسان برخوردار است. در این مقاله داده های مربوط به مدل های حیوانی برای بیماری الزایمر، PD و هانتینگتون ارایه شده است. مدل های حیوانی بیماری آلزایمر آلزایمر بیش افراد بالای ۶۰ سال را مبتلا کرده و از علایم اولیه آن می توان به اختلال حافظه اشاره کرد ولی علایم بعدی آن شامل اختلالات بصیری مکانی، زبانی و حرکتی است. در حال حاضر، هیچ گونه راهبرد اصلاح بیماری موثر برای الزایمر وجود ندارد و دارو های موجود منجر به بهبود علایم شناختی و رفتاری نشده است. اگرچه مدل های حیوانی به شدت موجب افزایش دانش و درک ما از پاتوژنز AD شده اند، با این حال کمبود دانش در خصوص عوامل آن موجب شده است تا توسعه مدل های نشان دهنده ویژگی های الزایمر سخت باشد و این مانع از کشف و مطالعه دارو های موثر می شود. امروزه، رایج ترین مدل های حیوانی بر اساس موتاسیون های ژنتیکی مرتبط با الزایمر توسعه یافتند. با این حال، طیف وسیعی از موارد مربوط به الزایمر به صورت پراکنده بوده و دلایل آن ها مشخص نیست. از این روی این مدل های حیوانی مبتنی بر ژنتیک همه ویژگی های الزایمر تصادفی را نشان نداده و همه عوامل موثر بر اتیوپاتوژنز AD را پوشش نمی دهد. یک عامل پیچیده دیگر این است که مدل های حیوانی الزایمر ، کاهش سلول های نورونی گسترده را در بیماران انسانی نشان نمی دهد(۶). یکی از نقاط و مراحل هیستوپاتولوژیک AD( الزایمر)، انباشت پلاک های آمیلوئیدی و نوروفیبریلاتوری می باشد. پلاک های آمیلوییدی برون سلولی از پپتید های پروتین امیلویید بتا تشکیل شده است که قطعات تشکیل شده با کلیواژ پروتین پیش ساز امیلویید می باشد. APP را می توان با سکرتاز های الفا و گاما فراوری کرد که ایجادیک محصول غیر امیلودژنیک کرده و یا با سکرتاز بتا و گاما، تولید پپتید های می کند که آمیلو دیوژنیک بوده و در معرض تشکیل پلاک ها قرار دارد( شکل ۱). با این حال هیچ گونه همبستگی ای بین تعداد پلاک های کورتیکول و اختلال شناختی در بیماران الزایمری وجود ندارد و بسیاری از افراد دارای پلاک های امیلوییدی بدون اختلال شناختی یا دمانس می باشند. به علاوه، مقدار و توپوگرافی پلاک های پیر با شدت دمانس ارتباط دارد و رسوب امیلویید در طی پیشرفت بیماری به صورت ثابت باقی می ماند. پیش رفت بالینی علایم الزایمر با پیشرفت رسوب امیلویید در مغز انسان هماهنگ می باشد ولی ظاهرا ارتباطی با پیشرفت پاتولوژی تاو دارد. این مجموعه از داده ها نشان می دهد که عواملی به غیر از امیلویید می تواند نقش مهمی در پیشرفت بیماری داشته باشد. برای مثال، گونه های الیگومریک محلول تشکیل شده با ۱ تا ۳۰ امینو اسید همبستگی بهتری از پلاک های امیلویید با زوال شناختی در هر دو انسان و موش تراریخته الزایمر دارد. زوال سیناپسی ناشی از اثر توروتوکسیک الیگومر های محلول یا پاتولوژی تاو مستقیما با اختلال شناختی ارتباط دارد(۱۱-۱۲). چون مستقیما در پاتوژنز الزایمر نقش دارد، مدل های موش جونده با اینفیوژن مغزی پپتید های تولید شدند. از همه مهم تر این که ، تزریق مغزی مستقیم پپتید های منجر به اختلالات شناختی و حافظه و نیز تغییراتی نوروپاتولوژیکی می شود که مشابه با الزایمر انسان می باشد از جمله التهاب ، فعال سازی میکروگلیال و زوال سلولی محدود. مدل اینفیوژن به محققان امکان تجویز مقادیر مشخصی از گونه های با طول و توالی مشخص را به جای چندین ماه انتظار برای توسعه تغییرات پاتولوژیکی در حیوانات تراریخته می شود. مدل های اینفیوژن برای تست دارویی پیش بالینی بسیار مفید هستند زیرا آن ها قادر به تولید نتایج ازمایشی از جمله پاتولوژی پلاک در چارچوب زمانی چند هفته ای می باشد. با این حال، غلظت تزریق شده اندکی بزرگ تر از سطوح در مغز بیماران الزایمری بوده و این منجر به بروز تغییرات مغزی ای می شود که فراتر از اثرات افزایش سن بر روی پیش رفت الزایمر می باشد(۱۴). بر عکس، موش های اصلاح شده ژنتیک بیان کننده APP یا انباشت پلایک های و الیگومر های محلول به شکل وابسته به سن می شوند(۱۵). این مدل های موشی APP، رسوب پیشرونده را در هر دو پلاک، انژیوپاتی مغزی آمیلوئید، استروسیتوز، میکرو گلیزیس، آتروفی هیپوکامپ خفیف، تغییرات انتقال عصبی و نقص های شناختی و رفتاری تسریع می کند. لایه نوروفیبریلاری درون سلولی به دلیل هیپر فسفوریلاسیون و الیگومیزاسیون تاو تشکیل می شود که یک پروتین مرتبط با میکروتوبول بوده و در آکسون ها عمدتا حضور دارد(۱۶-۱۷). مدل های موشی APP دو لایه های نوروفیبریلاری را توسعه نداده و زوال نورونی اندکی را نشان می دهند، و این در حالی است که تاو هیپر فسفوریله را می توان در مناطق مغزی مختلف مشاهده کرد(۱۸). موش های تولید کننده بیش از حد، دو لایه های نوروفیبریلاری را نیز نشان نمی دهند. با این حال پاتولوژی قادر به فعال سازی کیناز، تنظیم کاهشی فسفاتاز ها و اختلال در تجزیه تاو بوده و در نهایت منجر به پاتولوژی تاو می شوند(۶). این داده ها موید تئوری شار امیلویید است که بر طبق آن انباشت یک رویداد پاتوفیزیولوژیکی اولیه در AD بوده و منجر به ترکیب تاو، زوال سیناپتیک و مرگ سلول می شود(۹). این مسئله نشان داده شده است که حذف از طریق ایمنوتراپی نیز منجر به حذف دانه های تاو هیپر فسفوریله می شود(۱۹). الیگومر های موجب اختلال در فعالیت پروتئوزوم می شوند و این مسئله منجر به انباشت پاتولوژیکی وابسته به سن و تاو در انسان و مدل های موش الزایمر می شود. موش های بیان کننده هر دو. APP جهش یافته و تاو، اسیب شناسی نوروفیبریلاری بیشتری را درمقایسه با موش های تاو جهش یافته نشان دادند و این بیانگر آن است که انباشت منجر به پاتولوژی تاو می شود(۲۲). به علاوه، تزریق پپتید به مغز موش تراریخته تاو موجب تشدید پاتولوژی تاو می شود(۲۲-۲۳). تلاقی موش تراریخته APP با موش تاو مانع از همه اختلالات شناختی مرتبط با حضور APP شده و این نشان می دهد که فعال سازی پاتولوژی تاو از طریق برای اختلال شناختی می باشد(۲۴). بر عکس، انباشت با غیاب تاو تغییر نمی کند. همان طور که قبلا گفته شد، موش تراریخته APP موجب توسعه دو لایه های نوروفیبریلاری گسترده نمی شود و تاو قابل حل می باشد. در واقع، تاو محلول می تواند برای بیماری مهم تر از تاو رسوب یافته باشد. در طی پیشرفت AD، تاو پروتین آکسونی در چارچوب اسپین های دندریتی انباشته شده و منجر به اختلال در عملکرد سیناپسی می شود.(۲۵). با استفاده از موش ناک اوت تاو و موش بیان کننده تاو، نشان داده شده است که پروتین تاو موجود در دندریت ها قادر به هدف یابی کیناز پروتین Fyn با پایانه های پسا سیناپسی می باشد که زیر واحد NR2B گیرنده N- متیل دی اسپارات را فسفوریله می شود. این گیرنده موجب افزایش مکان یابی NMDA در غشای پسا سیناپسی شده و از این روی جریان کلسیم به نورون موجب تسیل اگزایتو سیتوکسیتی می شود. با استفاده از مدل موشی APP الزایمر، گزارش شده است که الیگومر های قادر به تنظیم ترافیک سلولی گیرنده NMDA می باشند. از این روی موش ناک اوت تاو و موش بیان کننده APP برای تشریح مکانیسم های ضروری مرتبط با پاتوفیزیولوژی AD مفید بوده است.
Description
Introduction The incidence of neurodegenerative diseases increases with age and, considering the aging process of the population worldwide, the prevalence of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) is expected to rise in the next years. This is particularly true for AD, the most common form of dementia, accounting for approximately 50-60% of all cases and representing a major public health concern with significant social and economic impact.1 There is still no curative treatment for AD or other neurodegenerative diseases, but ongoing trials are presently evaluating new therapeutic strategies.2 The identification of effective disease-modifying drugs depends on the accurate understanding of the etiopathogenic mechanisms underlying the disease so that strategies that may eventually preclude its development or at least lessen its progression may be suggested. To increase the knowledge on the etiopathogenic mechanisms of neurodegenerative diseases, a series of animal models is currently being used. These models aim to reproduce the causes, the pathological lesions, or the symptoms of a given disease.3 Besides providing insights into the pathophysiology of the diseases, animal models are of paramount importance to assess the efficacy of potential treatments before conducting clinical trials in humans. In the present review, we present data on animal models for AD, PD, and Huntington’s disease (HD). Animal models of Alzheimer’s disease AD affects mainly people over 60 years old and its initial presentation is usually memory impairment, but later symptoms include visuospatial, language, and executive dysfunctions. At present, there is no effective diseasemodifying strategy in AD, and the available drugs are indicated to improve cognitive and behavioral symptoms.4 Although animal models have greatly advanced the understanding of AD pathogenesis, the lack of knowledge concerning its causes makes it difficult to develop a model exhibiting all AD features, which hinders the discovery and characterization of effective drugs. Currently, the most employed animal models were developed based on known genetic mutations associated with AD.5 However, the vast majority of AD cases (over 90%) are sporadic, and the underlying causes are unknown. Therefore, these genetic-based AD animal models do not recapitulate all features of sporadic AD and do not cover all factors that may influence the etiopathogenesis of sporadic AD, such as apolipoprotein E. An additional complicating factor is that AD animal models do not exhibit the extensive neuronal cell loss observed in human patients.6 The histopathological hallmark of AD is the accumulation of neurofibrillary tangles and amyloid plaques. Extracellular amyloid plaques are formed from b-amyloid protein peptides (Ab), which are fragments formed by cleavage of amyloid precursor protein (APP).7 APP can be processed by a-and c-secretases, generating a nonamyloidogenic product, or by b- and c-secretases, generating Ab peptides, which are amyloidogenic and are prone to form plaques (Figure 1). However, there is no direct correlation between the number of cortical plaques and cognitive deficit in AD patients, and many individuals have amyloid plaques without cognitive impairment or dementia.8 Moreover, the amount and the topography of the senile plaques are not correlated with the severity of dementia, and the amyloid deposition seems to remain stable during the progression of the disease.9 The clinical progression of AD symptoms is not congruent with the progression of the amyloid deposition in the human brain, but it seems closely related to the progression of tau pathology.10 This set of data indicates that factors other than amyloid deposits might have a role in the disease progression.11 For instance, soluble oligomeric Ab species formed by 1 to 30 Ab amino acids correlate better than amyloid plaques with cognitive decline in both humans and AD transgenic mice. Synaptic loss that might be caused by the neurotoxic effect of soluble Ab oligomers and/or tau pathology is also directly related to cognitive impairment.11,12 As Ab is closely involved in AD pathogenesis, AD rodent models were generated by intracerebral infusion of Ab peptides.13,14 Importantly, direct intracerebral injection of Ab peptides causes learning and memory deficits, as well as neuropathological changes that resemble human AD, including inflammation, microglial activation, and limited cell loss. The infusion model allows researchers to administer defined amounts of a specific Ab species of known sequence and length, rather than waiting several months (i.e., aging process) for the development of pathological changes in transgenic animals. Ab infusion models are very useful for pre-clinical drug testing as they can deliver experimental results, including plaque pathology, within a timeframe of few weeks.13 However, the concentration of the Ab administered is much higher than the Ab levels found in the brain of AD patients, leading to brain alterations that surpass the effect of aging on AD progression.14 Conversely, genetically modified mice overexpressing APP or Ab42 accumulate Ab plaques and soluble Ab oligomers in an age-dependent manner.15 These APP mouse models display progressive Ab deposition in both diffuse and neuritic plaques, cerebral amyloid angiopathy, astrocytosis, microgliosis, mild hippocampal atrophy, neurotransmission changes, and cognitive and behavioral deficits.14
